摘要
精神分裂症阴性症状和认知功能障碍的病因机制和治疗是过去十年来吸引精神病学家注意的主要问题。本文第一部分从遗传学和表观遗传学的角度综述了精神分裂症的发病机制，尤其是阴性症状和认知功能障碍。第二部分介绍了针对阴性症状和认知功能障碍的新型药物和几种先进的物理疗法(如经颅磁刺激和经颅直流电刺激),这将优化未来精神分裂症患者的治疗策略。
介绍
精神分裂症是一组病因不明的主要精神谱系障碍，在世界人口中终生患病率约为1%1].主要临床表现包括阳性症状(妄想、幻觉和言语混乱)、阴性症状(情感表达或自诉减少)和认知功能障碍(注意力、工作记忆和执行功能缺陷)。在晚期，长期的负面症状和认知功能障碍剥夺了患者的独立生活，并给家庭和社会带来巨大的经济负担2].
阴性症状在精神分裂症患者中普遍存在，因为近60%的门诊患者在整个疾病过程中都表现出阴性症状[3,4,5,6,7].此外，具有显著阴性症状(即，比同时发生的阳性症状更严重)的患者占精神分裂症门诊患者的40%,其中19%甚至不呈现显著阳性症状[8].此外，负面症状往往会持续很长时间，并随着时间的推移而恶化。这是因为，首先，73%有阴性症状的患者在精神分裂症发作前的儿童早期/青春期出现孤僻和特质性快感缺失9,10,11,12];其次，随着精神分裂症的发展，更大比例的患者表现出更稳定的缺陷(从67%到80%)13].一般来说，阴性症状与精神分裂症患者不良的功能结果和沉重的经济负担有关[14].
有认知障碍的精神分裂症患者占98.1%15]，平均而言，他们的认知表现比对照组低1-2个标准差[16, 17].认知功能障碍比首次精神病发作早近十年出现，并随着疾病的进展而恶化[18].因此，早期认知下降被认为是精神分裂症的一个标志性特征，精神分裂症可能是一种认知疾病[19, 20].此外，认知功能障碍被视为精神分裂症功能恢复的最强预测因素之一。因为它对患者的生活质量、心理康复计划的效果和就业保留有直接影响21,22,23].
阴性症状和认知功能障碍的一般机制
阴性症状的概念化发展了很多，以了解其机制[24].阴性症状一般有两个维度，包括五个领域:(1)表达减少维度，包括情感迟钝和失语；(2)减少的动机维度(也称为冷漠维度),包括不合群、孤僻和快感缺失14].然而，阴性症状的神经生物学仍然是神秘的。一般机制与中皮层通路中多巴胺传递的缺陷和其他神经递质系统如5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和谷氨酸能传递的缺陷有关[14].值得注意的是，多巴胺D3受体在调节阴性症状中起着关键作用。D3受体，位于前额皮质和伏隔核，控制奖赏和动机[25]，调节连接前额皮质和皮质下区域的谷氨酸能回路[26, 27].
一项功能性脑成像研究的荟萃分析报告称，奖赏预期期间腹侧纹状体的低激活在精神分裂症的阴性症状中起着重要作用[28].不同的神经网络涉及不同维度的阴性症状(图。1) [29].例如，前额叶-纹状体网络(腹侧和背侧纹状体、腹内侧前额叶皮层/眶额皮层、背外侧前额叶皮层(DLPFC)和前扣带皮层)在冷漠维度中起着关键作用[29].其他脑区，如吻侧前扣带皮层、杏仁核和基底神经节，参与了表达维度降低的病理生理学过程[29].
认知包括八个领域:(1)注意/警惕，(2)认知控制/执行功能，(3)推理/解决问题，(4)社会认知，(5)处理速度，(6)语言学习，(7)视觉学习，和(8)工作记忆30, 31].其中，学习和记忆、工作记忆、注意力、问题解决、处理速度和社会认知方面的损伤在精神分裂症中较为突出[32, 33].参与认知的脑区有海马、基底神经节、DLPFC和顶叶背皮层34](图。2).在精神分裂症患者静息态功能磁共振成像的功能连接性分析中，已经确定了皮质-小脑-纹状体-丘脑回路以及任务阳性和任务阴性皮质网络的异常35].值得注意的是，在精神分裂症患者中，语境处理、工作记忆和情景记忆的损伤与DLPFC的功能受损相关36].此外，情景记忆缺陷已在精神分裂症的认知功能障碍中得到强调，因为它们由额叶和内侧颞叶网络中的DLPFC控制[36].突触前和突触后信号对认知有不同的影响，因为突触前成分的合成与记忆有关，而突触后信号与工作记忆有关[37].递质的失调也与精神分裂症的认知功能障碍有关。例如，异常的谷氨酸能途径可能影响执行功能，特别是在认知灵活性和学习潜力方面，[37]并且异常的中枢毒蕈碱系统(尤其是M1和M4受体)已经被描述在与认知功能相关的区域中[38].
在精神分裂症中发现了阴性症状和认知症状之间的一些联系。从概念上讲，阴性症状与精神分裂症的认知功能障碍有一些重叠[14].例如，认知中的执行功能影响目标导向行为，这有助于诉讼。言语流畅性和社会认知能力的下降与失语症和不合群有一些重叠24].除了重叠的概念，认知障碍和阴性症状有一些共同的机制。例如，它们可能共享异常半球间连接的机制(特别是在苍白球中),正如首次发作的精神分裂症患者静息状态功能连接的fMRI所揭示的[39].在分子机制中，在临床高风险人群的预测分析中，一些谷氨酸能变异体影响阴性症状和认知功能障碍40].此外，神经炎症和氧化应激也在这两种症状的发病机制中起重要作用。已经在精神分裂症患者中鉴定出异常的炎症状态，并与阴性症状和认知功能障碍的严重程度相关[41, 42].小胶质细胞活化和细胞因子水平升高等炎症过程的增加可能对神经发生和突触信号传导产生破坏性影响[43].就氧化应激而言，小白蛋白中间神经元易受氧化应激的影响，皮质和海马小白蛋白中间神经元的破坏可能在阴性症状和认知功能障碍的病理中起关键作用[44].氧化应激的血浆标记物(如谷胱甘肽/谷胱甘肽)与脑源性神经营养因子相互作用，然后通过影响精神分裂症患者的执行功能障碍而损害认知功能[45].
结论
精神分裂症是一种病因不明的多基因疾病。随着测序和检测技术的进步，遗传和表观遗传分析可以促进我们对精神分裂症发病机制以及精神分裂症阴性症状和认知功能障碍的潜在机制的理解。目前，阴性症状和认知功能障碍的治疗在精神分裂症患者的完全康复中起着关键作用。随着新的D3选择性多巴胺拮抗剂如cariprazine的出现，主要阴性症状的前景是好的。此外，一些物理疗法也有可能改善阴性症状和认知功能障碍。与其他关于阴性症状的综述相比[29, 104]或精神分裂症的认知功能障碍[154]，在这篇综述中，我们报告了物理治疗的新进展以及这两种症状背后的遗传和表观遗传机制。
然而，精神分裂症阴性症状和认知功能障碍的治疗仍需进一步探索。新型药物对这两种症状的治疗效果不令人满意的潜在原因可能是由于它们的多个领域以及每个领域背后的复杂机制。根据领域标准(研究领域标准，如上)对这些机制和治疗的探索是预期的。此外，临床研究在评估新药的实际疗效时，应区分阴性症状的异质性。
文章来源：Wu Q, Wang X, Wang Y, Long YJ, Zhao JP, Wu RR. Developments in Biological Mechanisms and Treatments for Negative Symptoms and Cognitive Dysfunction of Schizophrenia. Neurosci Bull. 2021 Nov;37(11):1609-1624. doi: 10.1007/s12264-021-00740-6. Epub 2021 Jul 5. PMID: 34227057; PMCID: PMC8566616.
