摘要：

虽然情绪不稳定是双相情感障碍(BD)的核心特征，但认知表现的缺陷也很常见，但被低估了。认知缺陷在急性发作和正常状态下持续存在，并可能独立于疾病严重程度跟踪疾病进展[1].然而，缺乏针对认知的可靠疗法[2]，这部分归因于对认知缺陷的神经生物学基础的了解有限。认知缺陷的神经相关性是一个具有深远临床和研究意义的问题，值得进一步研究。

默认模式网络(DMN)、中央执行网络(CEN)和突显网络(SN)是三种核心神经认知网络，它们在人脑中的高级认知中起着重要作用3].CEN对支持执行功能至关重要，如工作记忆和解决问题，而DMN负责情景记忆提取和社会认知过程[3].通过检测和映射外部刺激和内部心理事件，SN在外部导向的CEN和内部导向的DMN之间起着桥梁的作用4].神经影像学研究表明，这三个大脑网络的功能连接性改变与BD的情绪调节障碍有关[5,6,7,8]，但对这些大脑网络的认知含义进行调查的研究相对较少。

在BD中常见的认知缺陷与执行功能和持续注意力领域有关[9].几项与任务相关的功能成像研究支持DMN、CEN和黑质的异常激活10, 11]在BD的认知缺陷中起关键作用。例如，CEN的背外侧前额叶皮层(dlPFC)和顶叶皮层的激活减弱可能导致工作记忆功能障碍[12,13,14].腹外侧前额叶皮层的异常激活15, 16]和脑岛[11, 17]分别与反应抑制和持续注意力障碍有关。此外，静息状态功能连接(FC)提供了一个检查与认知缺陷相关的神经回路内在活动的机会。观察到颞下回-尾壳核背侧FC与区分信号(目标)和背景噪音(非目标)的能力之间存在负相关关系[9]，而膝周前扣带皮层(ACC)相关的FC与持续注意功能之间存在正相关18].然而，另一项研究没有发现额下回(IFG)基于种子的FC和视觉持续注意表现之间有任何显著的相关性[19].这些矛盾的发现与静息状态FC和认知测量之间的关系有关，可能是由于所使用的神经心理学测试、探索的认知领域、与测量FC相关的技术问题等方面的差异。[20].

尽管在认知缺陷背后的神经相关性方面取得了进展，但该文献仍有一些局限性。例如，在缺乏任务需求的情况下，很少有研究考察大脑区域如何以时间方式相互作用，以告知执行功能表现，特别是缺乏同时评估执行功能和持续注意力的数据[9].此外，尽管大脑网络中的异常激活表明内在网络可能表现出大脑区域的FC改变，但相对较少的研究调查了区域和网络水平上的功能连接改变。最后，许多研究采用简单的相关性分析来探索仅在BD患者中FC和认知表现之间的关系。另一种策略是通过检查诊断组和FC对认知能力的交互作用，使用线性回归分析来确定BD患者和健康对照(HCs)之间连接模式和认知能力之间的不同关系[21].这一策略可能有助于识别BD中涉及持续注意力和执行功能的认知缺陷的独特FC相关性，这在HCs中未观察到[22].

在这项研究中，我们首先检测了与BD患者持续注意力和执行功能相关的认知缺陷。随后，我们在区域和网络水平上研究了BD患者与HCs患者的DMN、CEN和SN的静息状态功能连接。最后，我们研究了与正常人相比，BD患者与执行功能和持续注意力认知缺陷相关的不同连接模式。我们假设BD患者在区域和大脑网络水平都改变了FC，并且可能与BD患者更差的认知表现有关。

方法

参与者

从北京大学第六医院门诊招募了79名双相情感障碍参与者。两位合格的精神病学家通过小型国际神经精神病学访谈(M.I.N.I.) [23].所有的BD患者都符合双相情感障碍的DSM-IV-TR标准。患有DSM-IV-TR第一轴障碍共病(焦虑障碍除外)的BD患者、患有第二轴人格障碍或智力残疾的患者以及诊断为快速循环障碍亚型或当前混合发作的患者被排除在研究之外。通过线下和在线广告以及口头宣传，从当地社区招募了56名HC(性别和年龄匹配)。具有任何精神障碍的个人病史(由两名合格的精神病学家使用M.I.N.I .进行筛选)或家族病史(通过自我报告的方法进行记录)或有精神药物使用史的HCs被排除在研究之外。所有的参与者年龄在18到55岁之间，都是右撇子。所有参与者的排除标准包括严重的身体疾病、当前怀孕或哺乳、过去12个月内酒精/物质滥用、过去6个月内的电惊厥治疗、急性自杀意念或行为以及磁共振成像(MRI)扫描的任何禁忌症。该研究由北京大学第六医院独立伦理委员会批准，并在数据收集前获得所有参与者的书面知情同意书。有助于这项工作的所有程序都符合有关人体实验的国家和机构委员会的道德标准，以及2008年修订的1975年《赫尔辛基宣言》。

临床和神经心理学评估

使用17项汉密尔顿抑郁量表(HRSD-17)评估患者的症状严重程度24]和青年躁狂量表(YMRS) [25].被称为积极和消极影响量表(PANAS)的自我报告量表[26]，包含10个积极情绪(PA)和10个消极情绪(NA)项目，用于评估当前情绪状态下情绪的对立效价。

通过使用计算机化的神经心理学测试，对所有参与者在注意力/警觉和执行功能领域的认知功能进行评估。持续性能测试(CPT) [27]和威斯康星卡片分类测验(WCST) [28]给所有的参与者服用。此外，在扫描的前一天，通过在安静的测试室中使用标准说明进行神经心理学评估。

磁共振成像数据采集和处理

参与者在第306医院的3特斯拉西门子Trio磁共振扫描仪上进行扫描。通过使用具有以下参数的T2*加权梯度回波回波平面成像序列，功能图像持续7分钟:重复时间= 2000 ms回声时间= 30毫秒；3.3 × 3.3毫米的平面内分辨率2；64 × 64的矩阵；210 × 210毫米的视野2；翻转角度为90°°；30片；210卷；和4.0 mm/0.8 mm的厚度/间隙。通过使用T1加权、磁化准备、快速采集梯度回波(MPRAGE)序列获得结构图像，该序列具有以下参数:重复时间= 2300 ms回声时间= 3.01毫秒；1.0 × 1.0 mm的面内分辨率2；256 × 256的矩阵；240 × 256毫米的视野2；翻转角度为9°°；176片；和1.0 mm的厚度。在静止状态扫描过程中，参与者被指示闭着眼睛放松，以避免头部运动并且不要睡着。一份简单的调查问卷被用来确认参与者是否遵循了指示。只有符合条件的参与者被纳入研究。

MRI数据通过DPABISurf工具箱(DPABISurf_V1.2_190919，http://rfmri.org/DPABISurf).移除前10个体积后，剩余的200个体积针对不同的切片采集时间进行校正，并重新对齐以校正TR头部间的运动。从时间序列中回归出干扰协变量，包括头部运动的Friston-24参数，从脑脊液回归器和白质区域提取的时间序列和线性趋势。此外，结构图像分割使用快速(FSL 5.0.9) [29]并通过使用antsRegistration (ANTs 2.2.0)归一化到蒙特利尔神经学研究所(MNI)空间。导出的功能图像与相应的结构图像配准，用扭曲参数归一化到MNI空间，并重新采样为3 mm立方体素。随后，对图像进行带通滤波(0.01–0.1Hz)，并使用6毫米半高宽进行空间平滑。为了尽量减少头部运动对数据的影响，应用了一个严格的平均帧向位移(FD)阈值(不大于0.2毫米)。20名BD患者和4名HC被排除在扫描期间头部过度运动的分析之外。因此，对剩余的包括59名BD患者和52名HC的数据集进行了分析。

图1：

基于种子的功能连接性分析

我们通过使用三个大脑网络的关键中枢作为种子，进行了种子到全脑的功能连接性分析。关键中枢包括CEN的双侧后顶叶皮质和双侧dlPFC，DMN的双侧后扣带皮质(PCC)和双侧腹内侧前额叶皮质(vmPFC ),以及SN的双侧vlPFC和双侧背侧ACC30].每个种子包含一个5毫米半径的球形ROI。球体中心的MNI坐标(x，y，z)如下所示:I)CEN的右侧dlPFC (46，46，14)，左侧dlPFC (-34，46，10)，右侧顶骨皮质(38，56，44)和左侧顶下小叶(48，48，48)，ii)DMN的双侧vmPFC ( 2，36，10)和双侧PCC ( 7，36，10)30].从每个种子中提取血氧水平依赖性(BOLD)信号的平均时间序列。功能连接值被定义为每个种子的平均时间序列和全脑中每个体素的平均时间序列之间的皮尔逊相关系数。之后，通过使用Fisher r-to-z公式将FC值转换为z得分。

我们进行了双样本研究t以年龄、性别、受教育年限和平均FD值作为BD患者和HCs之间FC图的协变量进行测试，以评估组间差异。采用高斯随机场(GRF)理论校正高度阈值Z > 3.1和聚类概率为的多重比较p < 0.05. The family wise error rate could be controlled under 5% [31]用这种方法。

功能连接与神经心理学评估的关系

为了检验BD患者和HCs之间功能连接性和认知表现之间的不同关系，我们将与三个核心神经认知网络相关的功能连接性作为独立变量包括在单独的多元回归分析中，这三个核心神经认知网络显示出显著的组差异(总共30对功能连接性)，每项神经心理学评估显示出显著的组差异(总共4项测量)作为因变量。我们输入FC值、诊断组、按诊断组的FC相互作用术语、年龄、性别、受教育年限和头部运动作为预测因子。此外，我们输入了一对功能连接，每次显示出显著的组比较结果。我们重点研究了神经心理学测量方法，该方法显示了显著的按FC分组的相互作用效应，并分别对BD患者和HCs患者进行了事后分析。

灵敏度分析

为了确定在正常状态下是否存在功能连接的变化，我们提取了与三个核心神经认知网络相关的重要聚类中的FC值，并进行了双样本分析t以年龄、性别、受教育年限和平均FD值作为每个显著聚类的BD和HCs正常患者之间的协变量进行检验。假发现率(FDR)校正应用于多重比较的控制。

为了检验当前情绪状态对BD患者FC和神经心理学评估之间关系的影响，在神经心理学测量中进行了两项探索性分析，表明诊断组和FC之间存在显著的相互作用。一项采用多元回归模型的事后分析分别在正常的BD患者和急性BD患者中进行。另一项采用多元回归模型的事后分析在所有具有当前情绪状态(即抑郁、(轻度)躁狂和正常心境)的BD患者中进行，作为预测因素之一。

为了控制BD患者的潜在药物效应，通过输入一个二元变量进行辅助分析，该变量指示是否接受治疗作为预测因素之一。

结果

人口统计、临床和认知信息

完整的参与者人口统计学和临床特征如表所示1。BD患者和HCs患者在年龄和性别上没有显著差异。HCs患者比BD患者受教育年限更长。关于WCST，虽然BD患者的表现与HCs患者相当，但BD患者在控制了多年的教育后，花了更长的时间完成测试。在注意/警惕领域，在控制了多年的教育后，BD患者的表现明显比HCs差。具体来说，BD患者的总正确反应更少，遗漏反应更多，他们在CPT上花费的时间也更长。

原文出处：Wu, YK., Su, YA., Zhu, LL. et al. Intrinsic functional connectivity correlates of cognitive deficits involving sustained attention and executive function in bipolar disorder. BMC Psychiatry 23, 584 (2023). https://doi.org/10.1186/s12888-023-05083-2