1、精神症状非常明显，严重的影响工作、生活以及学习，并存在5年以上，先后通过3种或者3种以上的、不同化学结构的、药物系统的、规范的足疗程治疗，以及电休克治疗都没有明显的效果；2、曾经药物治疗有效，但是最近几年各种规范化的治疗都已经没有效了；3、完全没有自知力，严重的拒绝药物治疗、心理治疗等治疗手段，严重的危害自身的健康以及危害社会。“难治”并不是“不治”，一旦确定为难治性精神分裂症，应考虑调整治疗方案，以免耽误治疗。遵医嘱服药后，虽然部分症状有所改善，但整体疗效不佳时，可在医生指导下增加药量。需注意的是，千万不要自己增加药量，盲目加量可能会引起严重的后果。近年来许多研究证实，氯氮平、利培酮、奥氮平等第二代抗精神病药，治疗难治性精神分裂症的有效率已远大于第一代抗精神病药（如：氯丙嗪、氟哌啶醇等）。第一代抗精神病药之间的联用，因疗效不佳、不良反应较大，目前已很少应用。一般都主张第一代与第二代抗精神病药联用，以及不同结构的第二代抗精神病药联用，且联用药物不宜超过3种。氯氮平不是精神分裂症的首选用药，因为可以引起严重的不良反应，比如粒细胞减少症，所以一般不轻易的使用，要小量的起始，逐渐加量，并且严密观察患者的不良反应，尤其是要监测粒细胞数；无抽搐电痉挛治疗，将电极片放置在患者两侧的颞部，然后通以3-4秒的电流，引起患者的意识丧失并且同时会有脑电的发放，从而可以控制精神症状的一种治疗方法。研究显示，无抽搐电痉挛治疗对难治性精神分裂症患者有显著疗效。但与药物治疗相比，电休克治疗/改良电抽搐疗法治疗对处在维持期的患者并未显示出明显的优势。因此，仅推荐用于急性期。指南指出，重复经颅磁刺激治疗对难治性精神分裂症（持续幻听和持续的阴性症状）有一定疗效。1、可以联用两种甚至是三种抗精神病药物或者是心境稳定剂，比如舒必利联用奥氮平，或者是舒必利用奥氮平以及丙戊酸钠；2、《精神分裂症防治指南》（第二版）中指出，氯氮平可联合抗抑郁药治疗难治性精神分裂症（如氯氮平联合西酞普兰）。3、需注意的是，这种联用只建议对精分伴有抑郁、心境恶劣（如自责、心情压抑、感觉前途暗淡、对生活失去信心）或持续的阴性症状的患者使用。
