早期对COVID-19的研究发现，住院治疗通常发生在最初出现轻度至中度症状后的8到10天内；进一步证据表明，COVID-19所致的肺损伤与过度的炎症反应有关。免疫调节的潜在机制之一是Sigma-1受体（S1R）激动作用。S1R是一种内质网分子伴侣蛋白，具有多种细胞功能，如通过与内质网应激传感器肌醇需要酶1α（IRE1）相互作用来调节细胞因子的产生。

作为一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），氟伏沙明已经广泛应用于抑郁症、强迫症等精神疾病的治疗。同时，它也是一种强效S1R激动剂，此前有研究表明，氟伏沙明对S1R具有高度亲和力，可通过S1R-IRE1通路减少脓毒症期间炎症反应损伤，并减少脓毒症小鼠休克现象^[1]。

因此，2020年一项发表在权威期刊JAMA的随机临床试验^[1]，探讨了氟伏沙明作为轻度COVID-19患者的早期治疗手段能否防止临床恶化。

该研究为一项双盲、随机、安慰剂对照、完全远程（非接触）的临床试验（NCT04342663）。患者招募时间为2020年4月10日至2020年8月5日，随访评估于2020年9月19日完成。

该研究受试者为居住在社区的非住院成年SARS-COV-2感染者，COVID-19症状发生在感染后的7天内，血氧饱和度达到92%或以上。受试者以1:1随机接受100mg氟伏沙明或安慰剂治疗，每天3次，持续15天。研究者每天通过电话、网络对受试者的症状进行收集。

主要研究终点为随机分组后的15天内出现临床恶化，其定义为满足以下两个标准：

（1）存在呼吸困难（如，气促）或因气促/肺炎而住院；

（2）室内空气中的氧饱和度降低（＜92％）或需要补氧以实现氧饱和度为92％或以上。

氟伏沙明 vs. 安慰剂的疗效

研究共纳入152例受试者，氟伏沙明组80例，安慰剂组72例。结果显示（图1），经过15天的治疗，氟伏沙明组0例患者发生症状恶化；安慰剂组6例（占比8.3%）患者出现症状恶化，其中4例需要住院治疗，1例需要机械通气，无死亡病例。

图1. 氟伏沙明组及安慰剂患者临床恶化情况

氟伏沙明 vs. 安慰剂的安全性

氟伏沙明组发生1例严重不良事件及11例其他不良事件；安慰剂组发生6例严重不良事件和12例其他不良事件。与氟伏沙明组患者相比，安慰剂组患者更常发生肺炎和胃肠道症状（如恶心和呕吐）。

表1. 不良事件发生情况

注：a 某些情况下，1起不良事件可出现1个以上的症状或问题。b 安慰剂组1例患者发生1起以上严重不良事件；氟伏沙明组严重不良事件总数为1例，安慰剂组为6例。c 安慰剂组有患者发生1起以上其他不良事件。氟伏沙明组其他不良事件总数为11例，安慰剂组为12例。）

在对有症状的COVID-19成年门诊患者的初步研究中，与安慰剂相比，氟伏沙明可降低患者治疗15天内出现临床恶化风险。然而，研究受限于样本量较小和随访期较短，因此需要更大样本量的随机对照研究来验证氟伏沙明的临床疗效。

在此基础上，后续又发表的TOGETHER试验^[2]中又扩大样本进行了更详细的验证分析。TOGETHER试验是首次关于氟伏沙明应用新冠患者的大型临床试验，研究将1,497例患者随机分入氟伏沙明100mg bid或安慰剂组，治疗10天。结果显示，氟伏沙明可降低32%的患者进展为重症的风险；依从性良好（定义为服用了至少80%的药物）的患者中，氟伏沙明组患者的住院风险降低了66%；氟伏沙明组仅1人死亡，而安慰剂组多达12人。

氟伏沙明对COVID-19的详细作用机制目前尚不清楚。但研究显示，氟伏沙明作为S1R强效激动剂，在炎症中发挥关键作用。此外，氟伏沙明具可通过抑制5-羟色胺转运蛋白减少血小板聚集、减少肥大细胞脱粒、干扰病毒的溶酶体运输、抑制酸性鞘磷脂酶（ASM）和通过抑制细胞色素P450增加褪黑素水平。

有报道称^[3]，氟伏沙明发挥抗COVID-19作用的生物学机制可能与ASM及定位于内质网膜上的S1R关系重大（图2）。ASM在细菌和病毒感染中起着关键作用，SARS-CoV-2与细胞上的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合后，导致ASM激活，将细胞膜上的鞘磷脂转化为神经酰胺，从而有助于病毒入侵细胞。而氟伏沙明可抑制ASM和富含神经酰胺的膜结构域形成，导致病毒进入减少。

此外，S1R可在SARS-CoV-2复制中发挥作用；通过S1R伴侣活性，氟伏沙明可减弱SAR-CoV-2在细胞内复制诱导的内质网应激，阻断炎症事件（即细胞因子风暴）的发生用。因此，早期使用氟伏沙明干预可能阻断或延缓SARS-CoV-2感染者的临床恶化。

图2. 氟伏沙明治疗COVID-19患者的生物学机制

结语

作为大众熟知的抗抑郁药，氟伏沙明在缓解COVID-19患者症状方面具有潜在的“老药新用”作用，其具体作用机制目前尚未完全清楚，但值得后续深入研究，以发挥药物的最大作用。

文献索引

1. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, Stevens A, Schweiger J, Nicol GE, Miller JP, Yang L, Yingling M, Avidan MS, Reiersen AM. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Dec 8;324(22):2292-2300.

2. Reis, Gilmar et al. “Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial.” The Lancet. Global health vol. 10,1 (2022): e42-e51.

3. Hashimoto, Yaeko et al. “Old drug fluvoxamine, new hope for COVID-19.” European archives of psychiatry and clinical neuroscience vol. 272,1 (2022): 161-163.