3月29日-4月1日，中华医学会第二十次全国精神医学学术会议在美丽的“鹭岛”厦门举办。此次会议中，北京大学第六医院司天梅教授围绕精神分裂症相关认知障碍（Cognitive Impairment Associated with Schizophrenia, CIAS），介绍了其临床意义、治疗现状及未被满足的需求、治疗药物研究进展。本文就相关主题内容整理如下，旨在让更多人对CIAS有进一步的认识。CIAS是精神分裂症的独立核心症状之一显著影响临床转归——认知障碍应作为主要治疗目标之一认知障碍存在于85%的精神分裂症患者中[1]，具有“严重、广泛、持久”的特点[2-5]：严重：损害为中至重度，平均比健康人群低一个标准差；广泛：涉及注意/警觉性、信息处理速度、工作记忆、执行功能、情景记忆等多个认知维度；持久：早于阳性及阴性症状出现，并长期持续存在，贯穿疾病全过程，在疾病的不同时期呈现出不同的特点。对于精神分裂症患者而言，认知障碍是临床转归的关键——认知损害显著影响功能结局及生活质量：精神分裂症患者的认知功能损害主要涉及神经认知功能和社会认知功能；神经认知功能中的持续操作显著影响患者的社会功能，而社会认知中的情绪管理因子显著影响生活质量[6,7]。认知障碍不会随精神病性症状的消失而改善：研究发现[8]，精神分裂症患者症状严重程度的改变与认知功能的改变之间没有联系，且没有证据表明不同严重程度之间存在剂量-反应关系。早期认知干预可改善患者的预后：研究显示[9]，认知能力水平较高的精神分裂症患者更有可能达到缓解标准。美国精神病学协会 (APA) 指南[10]、世界生物精神病学学会联合会 (WFSBP) 指南[11]、中华医学会精神病学分会指南[12]等均将改善患者的功能水平及生活质量作为重要的治疗目标。考虑到认知功能与患者总体及特定功能结局的相关性，认知障碍应作为主要治疗目标之一[13]。缺乏简便的评估工具及药物治疗——CIAS存在诸多未被满足的需求目前尚无经过监管部门批准的专门针对认知障碍的药物，现有抗精神病药物的疗效仍具争议[14,15]。临床中，CIAS存在诸多未满足的需求：（1）临床发现晚；目前针对精神分裂症的治疗更关注于阳性症状和阴性症状，对认知障碍重视不足；仍未将认知障碍作为主要治疗目标[16]；（2）缺乏兼具可操作性、便捷和成套权威的评估工具和疗效确切的药物治疗选择[12,17]；（3）虽然认知障碍与患者就业、独立生活、社会功能方面的缺陷密切相关[13,18-20]，但如何将患者的认知改善转化为社会功能改善，仍需进一步的探索[7]。病因及发病机制仍待明确谷氨酸能靶点崭露头角——认知障碍新药研发喜迎“突破性疗法”认知障碍的病因及发病机制尚不明确。近年来，许多学者基于大量探索研究提出了免疫学改变、神经递质紊乱、氧化应激假说等多种假说，以期为认知障碍的治疗研发探明方向[21]。过去开发了多个不同靶点的针对CIAS的药物，但最终都在II/III期失败或提前中止。目前仍有一系列基于不同靶点的药物处于研发中。其中，BI 425809是一款新型在研的选择性甘氨酸转运蛋白-1 (GlyT1) 抑制剂。甘氨酸是激活N-甲基-D-天门冬氨酸 (NMDA)受体必需的协同激动剂之一，在NMDA受体激活中起重要作用。而由NMDA受体介导的谷氨酸能神经传递功能障碍与CIAS相关。BI 425809通过抑制星形胶质细胞和突触前膜、后膜的GlyT1，增加突触间隙的甘氨酸水平，从而协同激活NMDA受体，介导钙离子内流，增强谷氨酸能神经传递和下游的信号转导，提高神经可塑性，从而达到改善认知的作用。图1. BI 425809作用机制BI 425809已完成全球II期试验，并获得FDA和NMPA的突破性疗法认定，目前正在进行全球多中心III期临床试验，中国同步加入III期，有望成为目前认知障碍领域研发进展最快的药物。BI 425809的II期临床试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验[22]，共纳入509例临床稳定的精神分裂症患者。在接受原有标准治疗的基础上，按照1:1:1:1:2随机分组至BI 425809 2mg组、5mg组、10mg组、25mg组或安慰剂组，每日一次口服给药，持续治疗12周。主要终点是MATRICS共识认知成套测验 (MCCB) 总体综合T评分相对于基线的变化。结果显示，经过12周的治疗，与安慰剂相比，BI 425809 2-25mg组的认知功能 (MCCB综合T评分) 均较基线改善，在10mg组和25mg组观察到了最大幅度的改善，且总体安全性及耐受性良好。图2. BI 425809 II期研究主要疗效和安全性结果BI 425809的全球多中心III期临床试验——CONNEX研究[23-25]采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计，旨在评估BI 425809每日一次口服给药持续治疗26周在精神分裂症患者中的疗效和安全性。中国同步参与3项CONNEX研究中的2项双胞胎试验，每个试验的全球样本量达586例。总结认知障碍是精神分裂症的独立核心症状之一，显著影响临床转归，应作为精神分裂症的主要治疗目标之一。然而，CIAS仍存在诸多未被满足的需求，亟待医学界同仁共同探索解决。目前尚没有药物获批用于CIAS治疗。BI 425809是一种强效选择性GlyT1抑制剂，在已完成的II期临床试验中显示出改善精神分裂症患者认知功能评分的效应，且具有良好的安全性和耐受性。BI 425809的III期临床研究正在全球同步进行，希望未来BI 425809能在III期临床试验中取得积极结果，早日惠及精神分裂症患者。参考文献：1. 王雪, 等.中国全科医学, 2021, 24(32):5.2. Dickinson D, et al. The multi-faceted, "global” cognitive impairment profile in schizophrenia. In: Harvey PD, ed. Cognitive Impairment in Schizophrenia: Characteristics, Assessment, and Treatment. 1st ed. New York, NY: Cambridge University Press; 2013:24-49.3. Strauss GP, et al. Neuropsychology. 2015 Mar;29(2):282-91.4. Rodriguez-Jimenez R, et al. TSchizophr Res. 2015 Dec;169(1-3):116-120.5. Meier MH, et al. Am J Psychiatry. 2014 Jan;171(1):91-101.6. Kitchen H, et al. Adv Ther. 2012 Feb;29(2):148-62.7. 陈声云, 等. 中华医学杂志, 2020, 100(5):6.8. Zanelli J, et al. Am J Psychiatry. 2019 Oct 1;176(10):811-819.9. Helldin L, et al. J Psychiatr Res. 2006 Dec;40(8):738-45.10. American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia.3rd ed. American Psychiatric Association Publishing; 2021.11. Falkai P, et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, Part 1: acute treatment of schizophrenia. World J Biol Psychiatry. 2005;6(3):132-91.12. 中华医学会精神病学分会. 精神分裂症防治指南（第二版）. 201513. Mihaljević-Peleš A, et al. Psychiatr Danub. 2019 Jun;31(Suppl 2):139-142.14. 耿文博,等. 国际精神病学杂志, 2019(3):4.15. Veselinović T, Neuner I. CNS Drugs. 2022 Aug;36(8):819-858.16. 杨康, 等.四川精神卫生, 2019, 32(4):4.17. 张莉, 等.神经疾病与精神卫生, 2017, 17(2):4.18. Green MF, et al. Schizophr Bull. 2000;26(1):119-36.19. Tripathi A, et al. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2018 Feb 28;16(1):7-17.20. Nutt DJ. J Clin Psychiatry. 2006;67 Suppl 6:3-8.21. 周素妙, 等. 国际精神病学杂志, 2019(3):4.22. Fleischhacker WW, et al. Lancet Psychiatry. 2021 Mar;8(3):191-201.23. Clinical Trial of BI 425809 Effect on Cognition and Functional Capacity in Schizophrenia (CONNEX-1). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0484686824. Clinical Trial of BI 425809 Effect on Cognition and Functional Capacity in Schizophrenia (CONNEX-2). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT0484688125. Clinical Trial of BI 425809 Effect on Cognition and Functional Capacity in Schizophrenia (CONNEX-3). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04860830.