导读 2022年10月，第35届欧洲神经精神药理学会大会（ECNP2022）于奥地利首都维也纳盛大召开。ECNP年会是欧洲最大的应用和转化神经科学会议，也是欧洲应用脑科学新研究、新疗法和新技术的主要展示平台。本期精选ECNP2022中抑郁症前沿基础研究相关的部分讲题，并简要整理如下，以飨读者。一、MDD与大脑结构相关研究进展▶ 抑郁症奖赏回路缺陷提示全身代谢功能障碍炎症水平升高及其对大脑的影响被认为在抑郁症中发挥作用，尤其是快感缺失相关症状。肥胖和代谢紊乱可能是炎症水平升高的主要原因；同时，炎症与糖代谢相关的代谢过程之间存在双向关系。涉及腹侧纹状体（VS）和腹内侧前额叶皮质（vmPFC）的经典奖赏回路中的低功能连接（FC），以及伴有炎症增加的MDD患者的快感缺失症状，也与系统代谢功能障碍相关。在其他方面健康的MDD患者中，5种葡萄糖代谢相关血浆标志物（葡萄糖、胰岛素、瘦素、脂联素和抵抗素，评分越高表示每种标志物的浓度越高）的综合评分与VS-vmPFC FC呈负相关，C-反应蛋白（CPR）水平较高且有糖代谢受损证据的患者FC最低。该葡萄糖综合评分也与快感缺失症状呈正相关。此外，除葡萄糖代谢相关基因表达特征外，在CRP水平较高且对英夫利西单抗肿瘤坏死因子（TNF）抑制有反应的难治性MDD患者中，该葡萄糖综合评分也有升高，并与快感缺失减少相关。美国精神病学家Jennifer Felger提到，与抑郁症快感缺失和高度炎症相关的奖赏回路缺陷，是全身代谢功能障碍和免疫代谢转化为糖酵解的证据。全身代谢损伤可能是免疫细胞活化和炎症的主要来源，和/或协同影响大脑和行为。S14 – Immune-metabolic dysfunction in psychiatry▶ 抑郁症患者认知缺陷与大脑结构网络的改变相关认知功能障碍是抑郁症的常见症状。为了确定这一症状背后的神经生物学因素，来自德国的MariusGruber调查了健康人群（N=805）和抑郁症患者（N=679）的认知表现和大脑结构连接组之间的关联。研究通过结构和扩散加权磁共振成像，将结构连接体重建为大脑皮层区域及其连接白质纤维的网络。结果显示，认知相关（处理速度性能相关的认知因素、言语学习和记忆功能相关的认知因素、言语流畅性相关的认知因素）子网络内的结构连接组改变可能是MDD认知缺陷的神经生物学因素。 S10 – New Findings Symposium 二、MDD分子生物学研究进展▶ 平衡的细胞基质水平对最佳记忆处理至关重要越来越多的证据指出网络功能障碍在精神疾病病理生理学中的重要性，其中应激是主要的诱发因素。来自荷兰的SabineSpijker教授在《抑郁症的潜伏：应激和细胞外基质》这一讲题中，重点介绍了细胞外基质（ECM）对记忆功能之间的关系。 研究发现，应激后记忆功能直接受损，然后出现短暂恢复，随后再次恶化。应激暴露期间和应激后数天海马ECM调节功能下降，随之迎来恢复期，再后来则出现ECM上调。以上表明，记忆障碍与ECM水平的改变同时发生。此外，重复注射ECM分解抑制剂以抵消急性ECM下调，确实能够防止初期应激引起的认知缺陷，提示ECM重塑是介导应激诱导效应的基质之一，平衡的ECM水平对最佳记忆处理至关重要。S13 – Extracellular matrix dysregulation in psychiatric and neurological diseases▶ HDAC5、SIRT2、BDNF是MDD的生物标志物已有研究指出，抑郁症与脑源性神经营养因子（BDNF）的低表达相关。针对抑郁症患者的外周血单核细胞和前额皮质的研究表明，沉默信息调节因子2（SIRT2）和组蛋白去乙酰化酶5（HDAC5）表达增加；同时，这两种酶能调节BDNF的表达；此外，抗抑郁治疗可降低SIRT2及HDAC5的mRNA表达。基于此，一项西班牙研究分别采集了健康受试者（N=51）及抑郁症患者（N=56）的血液样本，以探寻HDAC5和SIRT2是否是抑郁症和/或抗抑郁治疗反应的外周生物标志物。 结果显示，单核细胞中，低水平HDAC5的细胞质核比可能是MDD及其严重程度的外周表观遗传生物标志物，也可能是治疗反应的预后生物标志物；单核细胞和T细胞中，低水平SIRT2的细胞质核比可能是MDD的外周表观遗传生物标志物，也可能是治疗反应的预后生物标志物；抑郁症患者T细胞中，BDNF的低表达可能是MDD及其严重程度的外周生物标志物，也可能是治疗反应的预后生物标志物。此外，研究也提示，抑郁症患者免疫系统发生了改变。P.0785 – EPIGENETIC BIOMARKERS OF MAJOR DEPRESSION IN MONOCYTES AND T-CELLS ▶ 生活方式和营养状况对老年抑郁症状影响重大老年抑郁在普通人群中的患病率达6.2%，却常因其更为明显的躯体症状而被忽视。一项意大利研究检测了可能与老年抑郁相关的临床和生物学因素，以便更好地预防和治疗这一疾病。结果显示，受抑郁症影响的老年人显示出更强烈的治疗抵抗，这可能由抗抑郁药无效和/或副作用以及与其他药物的相互作用导致。随着年龄的增长，抑郁症合并物质滥用及其他精神障碍的情况减少，但合并代谢疾病的情况增加。总体看来，老年抑郁患者显示出的糖尿病、肥胖、高胆固醇、高尿酸以及总蛋白和白蛋白偏低支持了以下结论——生活方式和营养状况对老年抑郁症状有相当大的影响。P.0429 – Which clinical and biological factors are associated with late-life Major Depression? 三、MDD生物信息学研究进展▶ MDD女性患者比男性患者更有可能尝试自杀意大利PierfrancescoSarti教授等发表了一项网络分析，共纳入81例抑郁症患者（男性27例，女性54例），旨在调查神经认知和社会心理功能与不同性别抑郁症患者是否有自杀企图的关系和相互依赖性。结果显示，男性和女性的自杀企图次数不同，女性比男性更有可能尝试自杀（67% vs 30%）；“抑郁症”节点主要与一般网络中的社会心理功能领域相连，提示女性的自杀企图与社会心理功能相关；此外，抑郁症男性患者的自杀企图能被“认知”节点、神经认知簇很好地预测，并被HDRS（汉密尔顿抑郁量表）间接预测。P.0068 – Clinical and neurocognitive predictors of suicide attempt in Major Depression: using Network Analysis to identify distinct patterns of mutual interaction ▶ 年龄是探索抑郁症共病的必要因素GáborHullám等发表了一项网络分析，调查了英国生物样本库数据集中不同年龄组抑郁症患者（N=502,488）的共病网络，以确定其疾病轨迹的关键差异，为更好地了解和治疗抑郁症及其共病提供证据支持。网络分析结果显示，精神障碍，如焦虑、对严重应激的反应、精神分裂症、以及睡眠障碍，与年轻组和老年组MDD患者均高度相关；偏头痛和癫痫仅在年轻组有较高的概率与MDD有直接关系；酒精相关的疾病仅在老年组中显示出与MDD中等相关；胃肠道疾病显示出混合特征——肠易激综合征和胃食管反流仅在年轻组与MDD有直接关系，而其他功能性肠道疾病更易出现在老年抑郁症群体中；此外，高血压和呼吸道疾病等MDD常见共病，仅在老年组中显示出相关性。以上结果提示，抑郁症的共病网络，特别是与抑郁症直接相关的共病，在年轻组和老年组中存在相当大的差异。这证实了抑郁症的疾病轨迹需要进一步研究，年龄应被视为探索抑郁症共病的必要因素。P.0069- Comparing Depression Comorbidity Networks of Different Age Groups四、MDD动物模型研究新进展▶ GPR39与5-HT1A受体相互作用诱导抗抑郁样反应最近的研究指出了GPR39的表达在抗抑郁治疗中的作用，但对特定受体之间的相互作用了解甚少。基于此，一项来自波兰的研究专注于GPR39受体对5-HT1A受体的调节作用；研究假设，激活这两个受体将导致小鼠产生更快速的抗抑郁样反应。 结果显示，激活GPR39可增强5-HT1A受体激动剂的抗抑郁作用；GPR39和5-HT1A受体激动剂联合治疗可更快地引起抗抑郁反应；GPR39可能与5-HT1A受体相互作用，诱发类似抗抑郁剂的反应。P.0938 – GPR39 interacts with 5-HT1A in evoking antidepressive-like response  ▶ 抑郁影响大鼠动机-情绪行为以及学习和记忆功能某些形式的动机-情绪行为、学习和记忆的变化被认为是抑郁症的重要特征。然而，迄今为止，关于上述行为特征的研究结果并不明确。为此，一项来自格鲁比亚的研究选用成年白色野生大鼠，根据强迫游泳试验不动水平选择“抑郁”和“非抑郁”大鼠，以探究大鼠动机-情绪行为和学习记忆变化。结果显示，游泳活动水平高度不足及脑内单胺含量水平低的抑郁大鼠旷场运动和探索行为受损，恐惧动机增加。陈述性记忆测试（即被动回避任务）则显示，抑郁大鼠的学习和记忆受到影响。P.0950 – Changes in motivational-emotional behavior and passive avoidance learning in “depressive” rats with high immobility and decreased level of brain monoamine结语抑郁症奖赏回路对于认知的影响已相对明确，本次ECNP大会也向大众展示了奖赏回路对全身代谢功能影响方面研究的新进展。此外，生物信息学研究对抑郁症共病、生物标志物等方面的探索也为抑郁症的临床治疗指明了方向。尽管研究者对于抑郁症的基础研究抱有极大的热情，但抑郁症的发病机制及影响因素尚不明晰。期待未来能在研究的基础上开发出更有针对性和更有效的治疗、干预策略。