一、5-羟色胺/多巴胺阻断剂：不仅仅用于精神病和精神病性躁狂症当D2受体阻滞剂被批准用于治疗精神分裂症时，这些药物对与躁狂症有关的精神病症状起作用并不奇怪，因为D2拮抗剂的作用预示着对一般精神病的疗效。然而，当这些多巴胺/5-羟色胺阻断剂被证明对躁狂症的核心非精神病性症状和防止躁狂症复发的维持治疗有效时，就有些令人惊讶了。后一种作用类似于锂和各种抗惊厥离子通道阻断剂的抗躁狂症治疗作用，它的作用机制非常不同（如下所述）。更令人惊讶的是，其中一些相同的5-羟色胺/多巴胺拮抗剂/部分激动剂对双相抑郁症有效，尽管其机制可能与D2拮抗剂/部分激动剂不同。出现的问题是，5-羟色胺2/多巴胺2拮抗剂和多巴胺2/羟色胺1A部分激动剂如何在双相障碍的躁狂和抑郁两极发挥作用。最近，如上文所述，其中一些相同的5-羟色胺/多巴胺药物有证据表明对单相抑郁症有疗效，可作为SSRIs/SNRIs（当对SSRIs/SNRIs疗效反应不足）的增强剂。此外，其中一些相同的5-羟色胺/多巴胺药物现在有更多的证据表明对具有混合躁狂特征的单相和双相抑郁症有效。这些药物在整个双相谱中的作用机制是否相同？这是这些药物的一类效应，还是特定的药物对双相谱的某些而不是所有部分起作用？二、5-羟色胺/多巴胺拮抗剂/部分激动剂在躁狂症中的假定药理机制对于5-羟色胺/多巴胺阻断剂如何在躁狂症中起作用的问题，简短的回答是我们并不真正了解。一方面，躁狂症患者的PET扫描显示，急性双相躁狂症患者的突触前多巴胺水平和中脑纹状体多巴胺神经元的释放与精神分裂症患者的急性精神病相同。因此，阻断D2受体上过量的多巴胺，对双相躁狂症的抗躁狂症作用应该和对精神分裂症的抗精神病作用一样大。事实上，用5-羟色胺/多巴胺阻断剂治疗急性躁狂症的方式与治疗精神分裂症的急性精神病的方式基本相同，包括剂量和预期在几分钟至几小时内起效。然而，并不是所有被批准用于治疗精神分裂症的5-羟色胺/多巴胺阻断剂类药物也被批准用于治疗急性双相躁狂症，也不是所有被批准用于急性双相躁狂症的药物都被批准用于双相维持治疗。受体结合情况的差异可以解释为什么一些药物被批准用于躁狂症，而另一些则没有；商业考虑也可以解释为什么一些药物没有被批准用于躁狂症。为了加强抗躁狂症反应并防止为另一次躁狂症复发，锂和丙戊酸钠通常与那些被批准用于治疗躁狂症的5-羟色胺/多巴胺阻断剂一起使用，但在治疗精神分裂症时不这样做，因为锂和丙戊酸钠不能明显增强5-羟色胺/多巴胺阻断剂对精神分裂症的疗效。三、5-羟色胺/多巴胺拮抗剂/部分激动剂跨越抑郁症谱：双相抑郁症、抑郁症混合特征，以及作为单相重度抑郁症的SSRIs/SNRIs的辅助用药，事实证明，5-羟色胺/多巴胺拮抗剂/部分激动剂是相当全面的治疗手段：从精神分裂症到躁狂症，再到单相抑郁症中SSRI/SNRIs的辅助治疗，正如我们在本章迄今为止所讨论的那样。在此，我们考虑将该类药物中的至少一些药物的治疗用途扩展到治疗双相抑郁症和与之密切相关的具有躁狂混合特征的重度抑郁症发作状态。在治疗双相抑郁症和具有混合特征的抑郁症方面，一个重大的范式转变正在酝酿之中。我们过去常问："我们不是用所谓的抗抑郁药，即抑制单胺类物质再摄取的药物来治疗所有形式的抑郁症吗？"尽管大多数抑郁症患者，包括双相抑郁症和抑郁症混合特征患者，确实接受了单胺再摄取抑制剂的治疗，但这个问题的现代答案正日益成为一个响亮的 "不！！"。实践指南和美国食品和药物管理局（FDA）的批准，正在抛弃用标准的单胺再摄取抑制剂（这些药物通常用于治疗单相抑郁症）来治疗双相抑郁症或混合特征的抑郁症。单胺再摄取抑制剂越来越多地被保留用于治疗单相抑郁症患者（如果他们没有混合特征），对于双相抑郁症患者只能作为二线药物来加强其他药物的治疗。对于双相抑郁症或具有混合特征的抑郁症，最佳实践正在发展，所以现在一线治疗是专门批准的5-羟色胺/多巴胺阻断剂之一，而不是单胺再摄取抑制剂。然而，对这一建议有很多争议，因为许多处方者和一些专家仍然主张对一些双相抑郁症患者使用单胺再摄取抑制剂。但越来越多的研究表明，单胺再摄取抑制剂对双相抑郁症或具有混合特征的患者未能持续起作用，而且，单胺再摄取抑制剂会在双相抑郁症/混合特征抑郁症患者中诱发难以忍受的激活性副作用，甚至躁狂发作和自杀行为。其他研究确实显示单胺再摄取抑制剂对双相抑郁症有一些好处，事实上，氟西汀联合奥氮平被批准用于双相抑郁症。然而，根本没有任何药物被批准用于具有混合特征的抑郁症。现有的研究表明，混合特征对众所周知的单胺再摄取抑制剂的反应较差，而使用某些5-羟色胺/多巴胺阻断剂，特别是那些已经被批准用于双相抑郁症的药物，作为混合型特征的首选治疗方法的证据基础正在扩大。我们不知道通常用于治疗精神病的任何和所有具有5-羟色胺/多巴胺阻断特性的药物是否对双相抑郁症有效，因为有些药物还没有被研究过，有些则在临床试验中失败了；我们也不确定那些被批准的药物的抗抑郁作用机制。然而，现在被批准用于治疗双相抑郁症的每一种5-羟色胺/多巴胺药物最初都是为治疗精神病而开发的，它们在双相抑郁症和混合特征的抑郁症中的抗抑郁治疗作用机制建议将在以下章节介绍。四、奥氮平-氟西汀如前所述，奥氮平-氟西汀组合被批准用于精神分裂症、双相躁狂症、双相抑郁症治疗和耐药性单相抑郁症。对具有抑郁混合特征的躁狂症的事后分析也表明，奥氮平对具有抑郁混合特征的躁狂症有疗效，频谱的另一端，与这种情况相对应的是具有躁狂混合特征的抑郁症，但尚未进行研究。5HT2A拮抗剂作用与5HT2C拮抗作用相结合，可能是与双相抑郁症的抗抑郁作用有关的候选作用机制（"从下而上的治疗"）。理论上，D2拮抗作用可以帮助自下而上的治疗在其上方“盖上盖子”，使其不至于溢出到激活和躁狂中。五、喹硫平如前所述，喹硫平被批准用于治疗精神分裂症、双相躁狂症，以及增强SSRIs/SNRIs对单相抑郁症的治疗效果。它也被批准用于双相抑郁症。与奥氮平一样，对喹硫平治疗混合有抑郁特征的躁狂症的事后分析也表明有疗效，尽管对混合有躁狂症特的抑郁症还没有进行研究。5HT2A拮抗剂作用与5HT2C和α2拮抗剂以及5HT1A受体的激动剂作用相结合，可能与双相抑郁症的抗抑郁作用有关（自下而上治疗）。与奥氮平一样，喹硫平的D2拮抗作用在理论上可以帮助自下而上的治疗在其上方“盖上盖子”，使其不会溢出到激活和狂躁。六、鲁拉西酮尽管被批准用于治疗精神分裂症，但鲁拉西酮从未被测试过，也未被批准用于治疗躁狂症。鲁拉西酮具有几种假设的抗抑郁受体结合特性：阻断5HT2A和α2受体，对5HT1A受体有激动作用。它是唯一一种在双相抑郁症的事后分析中显示，那些双相抑郁症和混合特征的患者对鲁拉西酮的反应与没有混合特征的双相抑郁症患者一样好。也许更重要的是，鲁拉西酮是唯一在大型随机多中心试验中对具有混合特征的单相抑郁症进行研究的药物，并在这一群体中显示出强大的抗抑郁疗效，而不诱发躁狂症。鲁拉西酮用于治疗双相抑郁症和混合型特征，其剂量低于一般用于治疗精神分裂症的剂量，一般来说耐受性良好，几乎没有体重增加或代谢紊乱的倾向，是治疗双相抑郁症最广泛的处方药物之一。七、卡利拉嗪卡利拉嗪是一种D3/D2/5HT1A部分激动剂，被批准用于治疗急性双相躁狂症和双相抑郁症，目前正在进行试验，作为SSRI/SNRIs的辅助药物用于单相抑郁症。卡利拉嗪具有5HT1A部分激动剂作用，以及α1和α2拮抗剂作用，每种作用都有潜在的抗抑郁机制。在这组5-羟色胺/多巴胺拮抗剂/部分激动剂中，使卡利拉嗪有别于其他药物的是它作为部分激动剂对D3多巴胺受体的独特的高效力作用。在现有的药剂中，卡利拉嗪的作用最强，比多巴胺本身对D3受体的作用强得多。D3拮抗/部分激动与具有或不具有混合特征的双相抑郁症的疗效有何联系？我们在第五章中广泛讨论了作为D2受体的拮抗剂或部分激动剂的药物，以及它们如何用于治疗精神病。同样的药物也作用于D3受体，但在临床剂量下，只有其中的两种—卡利拉嗪和布南色林能高度成功地与多巴胺本身竞争D3受体。也就是说，在大脑中，药物与多巴胺本身竞争D3受体，只有那些对D3受体的亲和力明显高于多巴胺对D3受体的亲和力的药物才能真正阻止D3受体。有几种药物对D3受体的亲和力比多巴胺高一些，可能对D3受体有一定的净阻断作用，但卡利拉嗪显然对D3受体的作用最强，预计临床剂量能大量阻断D3受体。当你阻断D3受体时会发生什么？回顾一下，多巴胺有五种受体亚型，分属两个不同的组。D3受体可以是突触前的和突触后的。边缘区D3受体的突触后阻断可能有助于抗精神病作用，但对于解释卡利拉嗪的抗抑郁作用来说，腹侧被盖区（VTA）的D3拮抗/部分激动的突触前作用才是最有意义的。那么，阻断VTA中的D3受体的后果是什么，为什么这可能有助于卡利拉嗪的抗抑郁作用？还记得在抑郁症的情绪、动机和认知症状以及精神分裂症的阴性症状中，对大脑皮层的多巴胺输入被认为是不足的，部分原因是假设中脑皮质多巴胺神经元的多巴胺释放不足。这些神经元在图773A中被描绘出来，显示了VTA中多巴胺细胞体上的D3突触前自体受体，作用于中脑皮层神经元群。这些D3受体的功能是检测多巴胺并抑制多巴胺的进一步释放。然而，这些投射到前额皮层的神经元在其轴突末端没有突触前自体受体。D3拮抗剂在前额叶皮层没有作用，因为那里的D3受体很少。在第四章中，我们讨论了前额叶皮层中的大多数多巴胺受体是突触后的和D1。这意味着，当D3拮抗剂/部分激动剂在VTA中作用以阻断它们时，这将使投射到前额叶皮层的多巴胺神经元失去抑制，它们将多巴胺释放到D1受体上。这种作用假想地改善了抑郁症的症状，这也是为什么卡利拉嗪具有抗抑郁作用的一种解释，也是为什么它对精神分裂症的阴性症状的改善比其他治疗精神病的药物更有效。在心境障碍和精神分裂症患者中，D3拮抗后可观察到能量、动力和 "明亮 "的改善，动物模型显示了预知行为和药物滥用的改善。卡利拉嗪被批准用于治疗急性双相躁狂症和急性双相抑郁症。事后分析显示，对混合有抑郁症特征的躁狂症和混合有躁狂症特征的双相抑郁症都有明显的临床改善。作为对服用SSRIs/SNRIs的单相性抑郁症患者的辅助治疗研究，有早期疗效迹象的报道。因此，卡利拉嗪在整个双相障碍谱中具有一些最强大和广泛的疗效。来源：精神药理学精要第五版